Verificação in vitro da ação dos antiagregantes plaquetários ticagrelor, bissulfato de clopidogrel e cloridrato de prasugrel como agente antibacteriano frente ao Staphylococcus aureus

Objetivo: Verificar in vitro a atividade antibacteriana de antiagregantes plaquetários contra cepas padrão de Staphylococcus aureus. Métodos: Foram utilizados três medicamentos similares, pertencentes à classe de antiagregantes plaquetários: Ticagrelor, Bissulfato de Clopidogrel e Cloridrato de Prasugrel. Os microrganismos utilizados foram S. aureus ATCC 6538 e S. aureus ATCC 25923. Para a verificação do efeito antimicrobiano dos medicamentos, foram utilizados dois métodos: Método de disco-difusão, no qual foi testado 50µL do fármaco diluído, correspondendo a 4,5mg para Ticagrelor; 3,75mg para Bissulfato de Clopidogrel; 0,5mg de Cloridrato de Prasugrel; e pelo método de macrodiluição em caldo, realizada com o objetivo de verificar a concentração inibitória mínima, no qual foram utilizados 10 tubos com diferentes concentrações de cada fármaco. Os tubos foram incubados por 24 horas a 37ºC. Após esse período, foi retirada uma alíquota de 10µL da cultura de cada tubo, sendo em seguida plaqueados em meio Ágar Mueller-Hinton. As placas foram incubadas sob as condições anteriormente citadas e, após 24 horas, foi verificada a concentração bactericida mínima. Resultados: Pelo método de disco-difusão não foram observados halos de inibição em nenhuma amostra testada. Pelo método de macrodiluição, os fármacos Ticagrelor e Cloridrato de Prasugrel não demonstraram atividade antibacteriana, entretanto, o Bissulfato de Clopidogrel apresentou ação antibacteriana a partir da concentração 9,37mg/mL. Conclusão: Foi verificada uma ação antibacteriana frente ao Staphylococcus aureus pelo antiagregante plaquetário Bissulfato de Clopidogrel.

Objective: Check in vitro the antibacterial activity of antiplatelet agents against standard strains of Staphylococcus aureus. Methods: Three similar drugs were used, belonging to the class of antiplatelet agents: Ticagrelor, Clopidogrel bisulfate and Prasugrel hydrochloride. The microorganisms used were S. aureus ATCC 6538 and S. aureus ATCC 25923. To check the antimicrobial effect of drugs, two methods were used: Disc-diffusion method, in which 50 µL of the diluted drug was tested, corresponding to 4.5 mg for Ticagrelor; 3.75 mg for Clopidogrel Bisulfate; 0.5 mg of Prasugrel hydrochloride; and by the broth macrodilution method, performed with the objective of verifying the minimum inhibitory concentration in which 10 tubes with different concentrations of each drug were used. The tubes were incubated for 24 hours at 37ºC. After this period, a 10 µL aliquot of the culture was removed from each tube and then sown in Agar Muller-Hinton medium. The plates were incubated under the conditions mentioned above and after 24 hours, the minimum bactericidal concentration was verified. Results: By the disk-diffusion method, no inhibition halos were observed in any tested sample. By the macrodilution method, the drugs Ticagrelor and prasugrel hydrochloride did not demonstrate antibacterial activity, however, Clopidogrel Bisulfate showed antibacterial action from the concentration 9.37 mg / mL. Conclusion: An antibacterial action against Staphylococcus aureus was verified by the antiplatelet agent Clopidogrel bisulfate.

Foramen oval permeable e ictus criptogénico

El foramen oval permeable es un defecto estructural cardíaco frecuente en la población general. Su importancia clínica radica principalmente en su asociación con el ictus criptogénico, que ha sido descrita en varios estudios. La evidencia es controvertida y para definir el mejor tratamiento en cada caso es necesario individualizar su rol en el ictus criptogénico y el riesgo de recurrencia del mismo.

Summary: The patent foramen ovale is a common structural heart defect in the general population. Its clinical magnitude lies in its association with cryptogenic stroke, which has been described in several studies. The evidence is controversial and to define the best treatment choice in each case, it is necessary to identify its role in the cryptogenic stroke and the risk of its recurrence.

O forame oval patente é um defeito cardíaco estrutural comum na população geral. A magnitude clínica deste achado reside na sua associação com o acidente vascular cerebral criptogênico, que tem sido descrito em vários estudos. A evidência é controversa e para definir a melhor escolha de tratamento em cada caso, é necessário identificar o seu papel no acidente vascular cerebral criptogênico e o risco de sua recorrência.

Dual platelet antiaggregation therapy after myocardial revascularization surgery

SUMMARY Coronary artery bypass graft (CABG) is a consolidated treatment in patients with coronary artery disease (CAD) for both symptom control and improvement of prognosis. The patency of venous grafts is still the most vulnerable point of the surgical treatment since it presents a high prevalence of occlusion both in the immediate postoperative period and in the long-term follow-up. Aspirin plays a well-established role in this setting, and for a long time, clopidogrel use has been restricted to patients allergic to aspirin. Recently, subgroup analyses of studies with different anti-platelet therapies have shown reduced mortality and cardiovascular events in patients on dual anti-platelet antiplatelet therapy (DAPT) undergoing CABG, although such studies have not been designed to evaluate this patient profile. However, there is still an insufficient number of randomized studies using DAPT in this context, resulting in a disagreement between the European and American cardiology societies guidelines regarding their indication and generating doubts in clinical practice.

RESUMO A cirurgia de revascularização miocárdica (CRM) é tratamento fundamental em pacientes com doença arterial coronariana (DAC) tanto para controle de sintomas quanto para melhora do prognóstico. A patência dos enxertos venosos ainda hoje é o ponto mais vulnerável do tratamento cirúrgico, por apresentar alta prevalência de oclusão tanto no pós-operatório imediato como no seguimento em longo prazo. A aspirina tem papel bem estabelecido neste cenário e, por muito tempo, o uso do clopidogrel ficou restrito a pacientes alérgicos a aspirina. Recentemente, análises de subgrupos de estudos com diferentes terapias antiplaquetárias demonstraram redução de mortalidade e eventos cardiovasculares em pacientes em uso de dupla antiagregação plaquetária (Dapt) submetidos à CRM, ainda que tais estudos não tenham sido desenhados para avaliar este perfil de pacientes. Contudo, há ainda uma quantidade insuficiente de estudos randomizados com uso de Dapt nesse contexto, resultando em uma discordância entre as diretrizes europeia e americana de cardiologia quanto à sua indicação e gerando dúvidas na prática clínica.

Avaliação do nível de conhecimento de cirurgiões-dentistas e graduandos em Odontologia quanto ao manejo de indivíduos em uso de anticoagulantes orais / Assessment of dentists and dental students' level of knowledge in the management of individuals using oral anticoagulants

Introdução: Diante da alta incidência das doenças cardiovasculares, muitos são os pacientes que fazem uso de medicações para prevenção e tratamento dessas desordens. Consequentemente, o número de pessoas em uso de anticoagulantes orais a serem submetidas a tratamento odontológico é crescente e o manejo desses indivíduos requer criteriosa avaliação da condição clínica e do procedimento a ser realizado. Objetivo: Avaliar o nível de conhecimento de cirurgiões-dentistas e graduandos em Odontologia quanto ao manejo de indivíduos em uso de anticoagulantes orais a serem submetidos a tratamento odontológico. Material e método: Investigação descritiva, quantitativa, de corte transversal, com base em um questionário respondido por 100 indivíduos, sendo 70 cirurgiões-dentistas e 30 graduandos do curso de Odontologia, escolhidos por conveniência, para avaliar o conhecimento sobre o tema proposto. Para comparação das variáveis quantitativas, foi utilizado o Teste t de student, para comparação de duas amostras, e o Teste ANOVA, com pós-teste de Bonferroni, para comparação de três amostras. Resultado: Dentre os entrevistados, 74,5% dos cirurgiões-dentistas e 54,2% dos graduandos relataram já ter atendido um paciente que faz uso de anticoagulante oral. Não houve diferença estatística quanto ao desempenho entre profissionais e alunos acerca do manejo odontológico de pacientes em uso de anticoagulantes. Dentre o grupo de cirurgiões-dentistas, os profissionais da cirurgia bucomaxilofacial e os que fizeram residência multiprofissional apresentaram melhor desempenho quando comparados aos clínicos gerais. Conclusão: Pôde-se concluir que, para os grupos estudados, o manejo de pessoas em uso de anticoagulantes orais ainda é um desafio.

Introduction: Cardiovascular diseases have a high incidence and due to that there is a large amount of patients who take medications for prevention and treatment of these disorders. Consequently, the number of people to be submitted to dental treatment and also under oral anticoagulant therapy is increasing and the management of these individuals requires a careful evaluation of the clinical condition and the procedure to be performed. Objective: To evaluate the level of knowledge of dentists and undergraduate dental students in the management of individuals using oral anticoagulants to be submitted to dental treatment. Material and method: Descriptive, quantitative, cross-sectional study based on a questionnaire answered by 100 individuals (70 dentists and 30 undergraduate dental students), chosen for convenience to evaluate their knowledge about the proposed topic. To compare the quantitative variables, the Student's T test was used to compare two samples and the ANOVA test with Bonferroni's post test to compare three samples. Result: Among the interviewees, 74.5% of dental surgeons and 54.2% of undergraduates reported having attended a patient under oral anticoagulant therapy. There was no statistical difference regarding the performance between professionals and students in the dental management of patients taking anticoagulants. Among the group of dental surgeons, the professionals of the bucomaxillofacial surgery and those who had multiprofessional residency presented better performance when compared to the general practitioners. Conclusion: The management of patients using oral anticoagulants stills a challenge for the groups studied.

Anticoagulants and antiplatelet drugs during cataract surgery / Anticoagulantes e agentes antiaplaquetários na cirurgia de catarata

ABSTRACT Patients undergoing cataract surgery are generally elderly, and many take drugs with systemic effects. The surgeon must be aware of the risks of continuing or discontinuing such medications perioperatively. Antiplatelet drugs and anticoagulants, prescribed to reduce the incidence of thromboembolic events, are often used in this population. This paper aims to review the perioperative use of antiplatelet and anticoagulant drugs in the setting of cataract surgery. Topical or intracameral anesthesia is preferred over anesthesia injected with needles. Aspirin can be safely continued in patients undergoing cataract surgery. Warfarin has been extensively studied, and the risk of hemorrhage associated with cataract surgery is low if the international normalized ratio is in the therapeutic range. Only a few studies of direct oral anticoagulants are available, and therefore no definite recommendations regarding those agents can be made at this time. Anesthesia in cataract surgery carries a low risk, even for patients taking anticoagulant or antiplatelet drugs. The discontinuation of this class of drugs before cataract surgery may increase the risk of thromboembolism.

RESUMO Os pacientes submetidos à cirurgia de catarata são geralmente idosos e muitos deles usam drogas com efeitos sistêmicos. No entanto, o cirurgião deve estar ciente dos riscos em manter ou descontinuar medicamentos sistêmicos no pré-operatório da cirurgia de catarata, como os anticoagulantes e os antiplaquetários. Este artigo tem como objetivo revisar a classe de drogas antiplaquetárias e anticoagulantes e orientar o cirurgião de catarata. A classe de fármacos anticoagulantes e antiplaquetária reduz a incidência de eventos potencialmente tromboembólicos. A anestesia tópica ou intracameral nesses pacientes deve ser preferida em relação à anestesia com agulhas. Aspirina pode ser mantida com segurança nos pacientes submetidos à cirurgia de catarata. A varfarina foi amplamente estudada e os riscos na cirurgia de catarata são baixos, no entanto, o INR deve ser controlado. Mais estudos são necessários com anticoagulantes orais diretos. Anestesia na cirurgia de catarata tem baixo risco de complicações, mesmo em uso de anticoagulantes ou antiplaquetários sistêmicos. A descontinuação desta classe de medicamentos no pré-operatório da cirurgia de catarata pode aumentar os riscos sistêmicos tromboembólicos.

Spontaneous carotid dissection / Dissecção espontânea de carótida

Summary Carotid dissection is a rare occurrence but it is the main cause of stroke in individuals aged less than 45 years, and can be the etiology in up to 25% of strokes in young adults. We report a case with classic image of ying yang on vascular ultrasound, which was treated according to the best available medical evidence, yielding a favorable outcome.

Resumo A dissecção de carótida é entidade rara, mas é a principal causa de acidentes vasculares cerebrais isquêmicos em menores de 45 anos e pode ser a etiologia de até 25% dos acidentes vasculares cerebrais em adultos jovens. Apresenta-se um caso com imagem clássica de ying yang à ultrassonografia vascular, que foi tratado de acordo com as melhores evidências médicas disponíveis e apresentou boa evolução.

The effectiveness of aspirin for migraine prophylaxis: a systematic review / Eficácia da aspirina na profilaxia da enxaqueca: uma revisão sistemática

ABSTRACT CONTEXT AND OBJECTIVE: Many researchers have suggested that aspirin prevents migraines. However, the evidence is unclear. The aim of this study was to analyze the available evidence on the effect of aspirin as a migraine prophylactic. DESIGN AND SETTING: Systematic review, conducted at the Pontifícia Universidade Católica do Paraná, Brazil, and at the University of São Paulo, Brazil. METHODS: We performed electronic searches in the databases of MEDLINE/PubMed, Embase, WEB OF SCIENCE, the World Health Organization, CENTRAL and OpenGrey, and we also searched manually for interventional studies published before April 2016 that compared the effects of aspirin with a control, in adults. Two authors independently extracted data on the publication, population recruited, intervention (aspirin dosage, follow-up and combined treatment) and main outcomes (frequency, severity and duration of migraine). We evaluated the quality of the studies using the Cochrane risk-of-bias tool. RESULTS: Our search retrieved 1,098 references, of which 8 met the selection criteria for this systematic review. The total population was 28,326 participants (18-64 years old); most (96%) were men. The dosage varied from 50 to 650 mg/day across the studies. The risk of bias was generally low or unclear. The only outcome for which most of the studies included (6/8) reported a significant reduction was frequency of migraine, which was reduced at an aspirin dosage of at least 325 mg/day. CONCLUSION: Aspirin can reduce the frequency of migraines. However, the optimal dosage is unclear.

RESUMO CONTEXTO E OBJETIVO: Muitos pesquisadores têm sugerido que a aspirina previne enxaquecas. No entanto, a evidência não é clara. O objetivo deste estudo foi analisar as evidências disponíveis para os efeitos da aspirina como um profilático da enxaqueca. DESENHO E LOCAL: Revisão sistemática, realizada na Pontifícia Universidade Católica do Paraná, Brasil, bem como na Universidade de São Paulo, Brasil. MÉTODOS: Foram realizadas buscas eletrônicas nas bases de dados MEDLINE/PubMed, Embase, WEB OF SCIENCE, Organização Mundial de Saúde, CENTRAL e OpenGrey. Nós buscamos manualmente estudos de intervenção publicados antes de abril de 2016, comparando efeitos da aspirina com um controle em adultos. Dois autores extraíram independentemente os dados de publicação, população recrutada, intervenção (dose de aspirina, acompanhamento e tratamento combinado) e os resultados principais (frequência, gravidade e duração da enxaqueca). Foi avaliada a qualidade dos estudos com a ferramenta da Cochrane para risco de viés. RESULTADOS: A nossa busca recuperou 1.098 referências, das quais 8 preencheram os critérios de seleção para esta revisão sistemática. A população total foi de 28,326 participantes (18-64 anos); a maioria (96%) de homens. A dosagem variou entre 50 a 650 mg/dia em todos os estudos. O risco de viés foi geralmente baixo ou pouco claro. O único desfecho para o qual a maioria dos estudos incluídos (6/8) relatou redução significativa foi a frequência de enxaqueca, que foi reduzida com uma dose de aspirina de pelo menos 325 mg/dia. CONCLUSÃO: A aspirina pode reduzir a frequência das enxaquecas; no entanto, a dosagem ideal não é clara.

Lumbar puncture in patients using anticoagulants and antiplatelet agents / Punção lombar em pacientes usando anticoagulantes e agentes antiplaquetários

ABSTRACT The use of anticoagulants and antiplatelet agents has largely increased. Diagnostic lumbar puncture in patients taking these drugs represents a challenge considering the opposing risks of bleeding and thrombotic complications. To date there are no controlled trials, specific guidelines, nor clear recommendations in this area. In the present review we make some recommendations about lumbar puncture in patients using these drugs. Our recommendations take into consideration the pharmacology of these drugs, the thrombotic risk according to the underlying disease, and the urgency in cerebrospinal fluid analysis. Evaluating such information and a rigorous monitoring of neurological symptoms after lumbar puncture are crucial to minimize the risk of hemorrhage associated neurological deficits. An individualized patient decision-making and an effective communication between the assistant physician and the responsible for conducting the lumbar puncture are essential to minimize potential risks.

RESUMO O uso de anticoagulantes e de agentes antiplaquetários tem aumentado nos últimos anos. A realização de punção lombar diagnóstica em pacientes utilizando tais medicamentos representa um desafio, em função dos riscos de complicações hemorrágicas ou trombóticas, estas últimas em pacientes que interrompem o tratamento para a realização do procedimento. Não há ainda estudos controlados nem diretrizes específicas nesta área. Neste artigo de revisão, algumas recomendações são feitas, levando-se em conta aspectos farmacológicos destas medicações, o risco de complicações trombóticas de acordo com a doença de base, e a urgência na coleta do líquor. A avaliação cuidadosa destas informações e uma monitorização neurológica rigorosa visando a detecção e o tratamento precoce de complicações podem reduzir o risco de sequelas neurológicas decorrentes de hemorragia. Uma decisão individualizada e uma efetiva comunicação entre o médico assistente e o responsável pela realização da punção lombar é essencial para minimizar potenciais riscos.

When is the Best Time for the Second Antiplatelet Agent in Non-St Elevation Acute Coronary Syndrome? / Qual o Melhor Momento para o Segundo Antiplaquetário na Síndrome Coronariana Aguda sem Elevação do ST?

Abstract Dual antiplatelet therapy is a well-established treatment in patients with non-ST elevation acute coronary syndrome (NSTE-ACS), with class I of recommendation (level of evidence A) in current national and international guidelines. Nonetheless, these guidelines are not precise or consensual regarding the best time to start the second antiplatelet agent. The evidences are conflicting, and after more than a decade using clopidogrel in this scenario, benefits from the routine pretreatment, i.e. without knowing the coronary anatomy, with dual antiplatelet therapy remain uncertain. The recommendation for the upfront treatment with clopidogrel in NSTE-ACS is based on the reduction of non-fatal events in studies that used the conservative strategy with eventual invasive stratification, after many days of the acute event. This approach is different from the current management of these patients, considering the established benefits from the early invasive strategy, especially in moderate to high-risk patients. The only randomized study to date that specifically tested the pretreatment in NSTE-ACS in the context of early invasive strategy, used prasugrel, and it did not show any benefit in reducing ischemic events with pretreatment. On the contrary, its administration increased the risk of bleeding events. This study has brought the pretreatment again into discussion, and led to changes in recent guidelines of the American and European cardiology societies. In this paper, the authors review the main evidence of the pretreatment with dual antiplatelet therapy in NSTE-ACS.

Resumo A indicação de dupla terapia antiplaquetária para o tratamento da síndrome coronariana aguda sem elevação do ST está bem estabelecida e é recomendação classe I (Nível de Evidência A) nas atuais diretrizes nacionais e internacionais. No entanto, essas mesmas diretrizes não são muito claras e consensuais quanto ao melhor momento para utilização do segundo antiplaquetário. As evidências sobre este tema são conflitantes e, após mais de uma década do uso do clopidogrel neste cenário, ainda há discussão se o pré-tratamento com dupla terapia antiplaquetária teria benefício de maneira rotineira, ou seja, quando aplicada sem conhecer a anatomia coronária. A recomendação de tratamentoupfront com clopidogrel na síndrome coronariana aguda sem elevação do ST se baseia em redução de eventos não fatais identificados em estudos que utilizavam estratégia conservadora, com eventual estratificação invasiva tardia, vários dias após o evento agudo. Essa abordagem é bastante diferente da que é feita atualmente, tendo em vista os benefícios já demonstrados da estratégia invasiva precoce nos pacientes de risco intermediário/alto. O único ensaio clínico randomizado que testou a hipótese do pré-tratamento na síndrome coronariana aguda sem elevação do ST sob a atual estratégia invasiva precoce utilizou o antiplaquetário prasugrel e mostrou que não houve benefício em redução de eventos isquêmicos, tendo, por outro lado, aumentado o risco de eventos hemorrágicos. Este estudo trouxe novamente o pré-tratamento à discussão e modificou recomendações nas atuais diretrizes das sociedades americana e europeia de cardiologia. Neste artigo, os autores apresentam uma revisão sobre as principais evidências do pré-tratamento com dupla terapia antiplaquetária na síndrome coronariana aguda sem elevação do ST.

Destaques do VII international symposium of thrombosis and anticoagulation (ISTA) / Highlights of VII international symposium of thrombosis and anticoagulation (ISTA)

O VII Simpósio Internacional de Trombose e Anticoagulação (ISTA) foi realizado em São Paulo, SP, Brasil, nos dias 24 e 25 de outubro de 2014, tendo como principais propósitos a discussão e o compartilhamento de conhecimentos sobre os avanços recentes na abordagem diagnóstica e terapêutica de pacientes com distúrbios trombóticos, nas suas diversas formas de apresentação clínica. O programa científico deste simpósio foi cuidadosamente desenvolvido por líderes de três importantes institutos de pesquisa clínica: o Instituto Brasileiro de Pesquisa Clínica(BCRI), o Duke Clinical Research Institute (DCRI), e Instituto de Pesquisa do Hospital do Coração. Composto por dois dias de apresentações acadêmicas e discussão aberta, o simpósio teve como principal objetivo educar, motivar e inspirar os clínicos, cardiologistas, hematologistas, e outros médicos através de apresentações e discussões de aspectos práticos de condutas que envolvem síndromes relacionadas à trombose e suas respectivas terapias antitrombóticas. Estas atividades possibilitaram uma interação direta entre a plateia e o corpo de palestrantes, composto por médicos de grande experiência clínica e pelos médicos pesquisadores que desenvolveram os principais estudos publicados que guiam nossas condutas em situações relacionadas ao tema "trombose e anticoagulação". Este artigo resume os anais deste simpósio.

The VII International Symposium on Thrombosis and Anticoagulation (ISTA) was held in São Paulo, Brazil, on 24 and 25 October 2014, with the main objectives to discuss and share knowledge on recent advances in the diagnosis and management of patients with thrombotic disorders. The scientific program of this symposium was carefully developed by leaders of three major clinical research institutes: the Brazilian Institute of Clinical Research (BCRI), the Duke Clinical Research Institute from Duke University, and the Research Institute from Hospital do Coração. Comprising two days of academic presentations and open discussion, the symposium aimed to educate, motivate and inspire clinicians, cardiologists, hematologists, and other doctors through presentations and discussions of practical aspects in themes related to thrombosis and anticoagulation. These activities were presented by physicians of great clinical experience and who participated in the main publications that guide our approach on situations related to the theme "thrombosis and anticoagulation". This article summarizes the proceedings of this symposium.

Anticoagulantes e bloqueios do neuroeixo / Anticoagulants and neuraxial blockade

O número de pacientes em uso de fármacos anticoagulantes ou que alteram a hemostasia tem aumentado em virtude da maior expectativa de vida da população, do advento de medicamentos mais seguros e do aumento na prevalência de doenças cardiovasculares. A anestesia por bloqueio do neuroeixo quando realizada nesses pacientes traz o risco de sangramento e hematoma espinhal. Apesar da incidência estimada de complicações hemorrágicas associadas a bloqueios neuroaxiais ser baixa, além de imprecisa, a gravidade de suas consequências torna imperativo o desenvolvimento de estratégias que aumentem a segurança no procedimento anestésico desses pacientes. Entretanto, as recomendações baseadas em evidências são fracas, pois se baseiam principalmente em relatos de casos, pequenos estudos e farmacocinética das drogas. Neste artigo, revisamos a literatura sobre técnicas neuroaxiais realizadas em pacientes em uso de drogas anticoagulantes e/ou que alteram a hemostasia, com o objetivo de auxiliar o anestesiologista no manejo mais seguro e de qualidade para os pacientes.

The number of patients using anticoagulants or drugs that alter hemostasis has increased because of increased life expectancy, advent of safer medicines, and increased prevalence of cardiovascular diseases. In these patients, anesthesia by neuraxial blockade brings the risk of bleeding and spinal hematoma. Despite the estimated incidence of hemorrhagic complications associated with neuraxial blockade being low and inaccurate, the gravity of its consequences makes the development ofstrategies that increase the safety in the anesthetic procedures in these patients imperative. However, evidence-based recommendations are weak because they are based primarily on case reports, small studies, and drugs pharmacokinetics. In this article, we reviewed the literature on neuraxial techniques performed in patients using anticoagulant drugs, and/or those that alter hemostasis, with the objective of assisting the anesthesiologist to improve the quality and safety in these patients? management.

Aterotrombose e antiagregantes plaquetários / Atherothrombosis and antiplatelet drugs

A aterotrombose é uma doença do sistema circulatório cujas manifestações clínicas mais significativas (infarto do miocárdio e acidente vascular encefálico) representam atualmente as principais causas de mortalidade, com expectativa de que sua incidência aumente nos próximos anos. O uso clínico de antiagregantes plaquetários encontra-se firmemente consolidado como terapia de escolha na prevenção primária e secundária de eventos clínicos relacionados à aterotrombose. A presente revisão tem como objetivo realizar uma descrição dos aspectos gerais da aterotrombose e dos principais fármacos antiagregantes plaquetários, com uma descrição breve de seus aspectos farmacodinâmicos e farmacocinéticos.

Atherothrombosis is a circulatory system disease whose most significant clinical manifestations (myocardial infarction and stroke) are today the leading causes of death worldwide, expected to increase over the coming years. The clinical use of antiplatelet agents is firmly established as the therapy of choice in primary and secondary prevention of clinical events related to atherothrombosis. This review offers a description of the general aspects of atherothrombosis and the main antiplatelet drugs,with a brief outline of their pharmacodynamic and pharmacokinetic aspects.

Farmacoterapia antitrombótica intra-hospitalar e aos seis meses após intervenção coronária percutânea primária: Análise do Registro da Prática Clínica em Síndrome Coronária Aguda (ACCEPT) / In-hospital and 6-month antithrombotic therapy after primary percutaneous coronary intervention: Analysis of Acute Coronary Care Evaluation of Practice (ACCEPT) Registry

INTRODUÇÃO: O registro ACCEPT foi idealizado com o propósito de identificar a incorporação de evidências no tratamento da síndrome coronária aguda. O objetivo da presente análise é descrever a terapia antitrombótica adotada no tratamento de pacientes submetidos a intervenção coronária percutânea (ICP) primária em centros participantes desse projeto nacional. MÉTODOS: Avaliamos o subgrupo de pacientes submetidos a ICP primária, aferindo as variáveis relacionadas às características demográficas bem como à prescrição de intervenções baseadas em evidências, com enfoque na farmacoterapia antitrombótica hospitalar e aos 6 meses de seguimento. RESULTADOS: No período de agosto de 2010 a dezembro de 2011 foram avaliados 588 pacientes com média de idade de 61,8 ± 12,3 anos, 75,2% pertencentes ao sexo masculino e 24,1% portadores de diabetes melito. A terapia antiplaquetária dupla mais comumente administrada foi a associação ácido acetilsalicílico (AAS) e clopidogrel. Heparina não-fracionada e enoxaparina foram a terapêutica anticoagulante predominante durante e após o término do procedimento, respectivamente. Comparativamente à prescrição na fase intra-hospitalar, constatou-se, aos 6 meses de seguimento, queda significativa da taxa de pacientes em uso de AAS (98,3% vs. 93,9%; P < 0,0001) e clopidogrel (95,4% vs. 67,7%; P < 0,0001). CONCLUSÕES: No registro ACCEPT, elevado porcentual de prescrição hospitalar de terapia antiplaquetária dupla foi observado em pacientes submetidos a ICP primária, notadamente da associação AAS e clopidogrel, com redução inadvertida do último aos 6 meses de seguimento, motivando esforços para adequação das práticas fundamentadas por evidências.

BACKGROUND: The ACCEPT registry was designed with the purpose of identifying the incorporation of evidence in the treatment of acute coronary syndrome. The objective of this analysis is to describe the antithrombotic therapy adopted in the treatment of patients undergoing primary percutaneous coronary intervention (PCI) in centers participating in this national project. METHODS: We evaluated the subgroup of patients undergoing primary PCI, measuring variables related to demographic characteristics as well as the prescription of evidence-based interventions, focusing on in-hospital and 6-month antithrombotic therapy. RESULTS: From August 2010 to December 2011, 588 patients with mean age of 61.8 ± 12.3 years were studied, 75.2% were males and 24.1% had diabetes mellitus. The dual antiplatelet therapy most commonly given was the combination of acetylsalicylic acid (ASA) and clopidogrel. Unfractionated heparin and enoxaparin were the predominant anticoagulation therapy during and after the procedure, respectively. When compared to in-hospital prescription, a significant decrease in the rate of patients using ASA (98.3% vs 93.9%; P < 0.0001) and clopidogrel (95.4% vs 67.7%; P < 0.0001) was observed at the 6-month follow-up. CONCLUSIONS: In the ACCEPT registry, a high percentage of in-hospital prescription of dual antiplatelet therapy was observed in patients undergoing primary PCI, notably the combination of ASA and clopidogrel, with an inadvertent reduction of clopidogrel at the 6-month follow-up, encouraging efforts to use evidence-based practices.

Impacto de drogas antiplaquetárias na doença e no reparo periodontal experimental em ratos / Impact of antiplatelet drugs in experimental periodontal disease and repair in rats

As plaquetas são um reservatório natural de diversos mediadores biológicos e, uma vez ativadas, expressam fatores de crescimento pró e anti-angiogênicos, quimiocinas e monoaminas, modulando a ativação e manutenção dos processos inflamatório e de reparo. Os objetivos deste trabalho foram avaliar o impacto do tratamento com drogas antiplaquetárias, aspirina (Asp) e clopidogrel (Clop), sobre a doença periodontal e o processo de reparação dos tecidos periodontais após indução de periodontite experimental em ratos. Para a avaliação do processo inflamatório foram realizadas análise microscópica, análise da expressão das quimiocinas CXCL4 e CCL5 por ELISA e da atividade de mieloperoxidase (MPO). Para avaliação do reparo dos tecidos periodontais, foram realizadas análise microscópica, análise da expressão de CXCL12, CXCL4, CCL5 e PDGF por ELISA, contagem de osteoclastos e vasos sanguíneos através de reações de imunohistoquímica e caracterização das células mesenquimais indiferenciadas por imunohistoquímica para CD 271 e imunofluorescência de dupla marcação utilizando CD 271 associado ao CD45, KI67 e TUNEL. Células mesenquimais indiferenciadas derivadas da medula óssea de humanos foram utilizadas in vitro para avaliação da proliferação celular por imunocitofluorescência. Três dias após a instalação da ligadura, verificou-se que o tratamento com as drogas antiplaquetárias abreviou o processo inflamatório, observado através dos aspectos microscópicos, da redução da atividade da enzima mieloperoxidase (p<0.001), e queda da expressão de CXCL4 (p<0.05), entretanto o tratamento com Clop de forma mais acentuada que o da Asp. Após retirada da ligadura, o tratamento com Clop acelerou o processo de reparo através da redução significativa da expressão de CXCL12, CXCL4, PDGF, número de vasos sanguíneos e osteoclastos; por outro lado, o tratamento com Asp apresentou efeitos significativos apenas na redução da expressão de CXCL12 e CXCL4. Por sua vez, tratamento com Clop aumentou o número de osteoblastos, expressão de células mesenquimais indiferenciadas e os índices de proliferação e apoptose dessas células in vivo. In vitro, tratamento com Clop apresentou aumento na taxa de proliferação das células mesenquimais analisadas. Os resultados apontam que tanto a Asp quanto o Clop, apresentam perfil antiinflamatório com repercursão positiva sobre a aceleração do processo de reparo, sendo o Clop mais eficaz em ambos os processos

Platelets are a natural reservoir of several biological mediators and once activated, express growth factors, pro- and anti-angiogenic factors, chemokines and monoamines modulating the activation and maintenance of the inflammatory and repair process. The aim of this study was to evaluate the impact of antiplatelet drugs, aspirin (Asp) and clopidogrel (Clop) on periodontal disease and the repair of periodontal tissues after induction of experimental periodontitis in rats. For the evaluation of the inflammatory process, microscopic evaluation, analysis of the expression of the chemokines CXCL4 and CCL5 by ELISA and myeloperoxidase activity (MPO) were realized. To evaluate periodontal tissue repair we performed microscopic examination, analysis of the expression of CXCL12, CXCL4, CCL5 and PDGF by ELISA, and blood vessels and osteoclast count by immunohistochemistry. Also, characterization of undifferentiated mesenchymal stem cells by immunohistochemical staining for CD 271 (stem cell marker) and immunofluorescence double labeling using CD 271 associated with CD45, Ki67 and TUNEL were realized. Undifferentiated mesenchymal stem cells derived from human bone marrow were used for in vitro evaluation of cell proliferation by immunocitofluorescence. Three days after ligature placement, we found that treatment with antiplatelet drugs abbreviated the inflammatory process observed by the microscopic analysis, reduction of myeloperoxidase activity (p <0.001) and decreased the expression of CXCL4 (p <0.05), but treatment with Clop more pronounced than Asp. After removal of the ligature, Clop treatment accelerated the repair process by significantly reducing the expression of CXCL12, CXCL4, PDGF number of blood vessels and osteoclasts, on the other hand, treatment with Asp only showed significant effects in reducing the expression of CXCL12 and CXCL4. In turn, Clop treatment increased the number of osteoblasts, expression of undifferentiated mesenchymal cells and the proliferation and apoptosis index of these cells in vivo. In vitro treatment with Clop showed an increase in the proliferation rate of undifferentiated mesenchymal cells analyzed. The results showed that both Asp as Clop, exhibit anti-inflammatory profile with positive repercusion on accelerating the repair process, Clop being the most effective in both processes

Resistência ao clopidogrel: prevalência e variáveis associadas / Resistance to clopidogrel: prevalence and associate variables

FUNDAMENTO: A dupla terapia antiagregante plaquetária com ácido acetilsalicílico e clopidogrel é pedra angular do tratamento de pacientes submetidos a angioplastia com implante de stents coronarianos. Todavia, parte desses pacientes, a despeito do uso de aspirina e clopidogrel, não se encontram eficazmente antiagregados, fenômeno conhecido como resistência aos antiagregantes plaquetários. A sua prevalência, assim como as condições a ela relacionadas são desconhecidas em nosso meio. OBJETIVO: Determinar a prevalência de resistência ao clopidogrel, assim como as variáveis a ela relacionadas. MÉTODOS: Pacientes admitidos para angioplastia eletiva em uso crônico de aspirina e clopidogrel entre janeiro de 2007 e janeiro de 2010. Uma hora após o procedimento, foi medida a agregação plaquetária utilizando a agregometria óptica com difosfato de adenosina 5 µmoles/l como agonista. Nesse momento, em um coorte transversal, determinou-se a prevalência de resistência ao clopidogrel, definida com um valor de agregação plaquetária > 43% e um modelo de regressão logística às variáveis a ela relacionadas. RESULTADOS: Foram analisados 205 pacientes (66,4 ± 11anos, 61,5% masculino). A prevalência de resistência ao clopidogrel foi 38,5% (IC95% 31,9 - 45,2%). O valor da glicemia (OR = 1,014 IC95% 1,004 - 1,023), infarto do miocárdio prévio (OR = 2,320 IC95% 1,1103 - 4,892) e a resposta terapêutica à aspirina (OR = 1,057 IC95% 1,017 - 1,099) foram as variavéis de associação independente à resistência ao clopidogrel. CONCLUSÃO: A prevalência de resistência ao clopidogrel foi alta. Glicemia, infarto agudo do miocárdio prévio e a resposta ao ácido acetilsalicílico foram variáveis a ela relacionadas. A melhor compreensão desse fenômeno se faz necessária frente às novas propostas de antiagregantes plaquetários.

BACKGROUND: The dual antiplatelet therapy with acetylsalicylic acid (ASA) and clopidogrel is the cornerstone of treatment for patients undergoing angioplasty with coronary stent implantation. However, some of these patients, despite the use of aspirin and clopidogrel, are not effectively anti-aggregated, a phenomenon known as resistance to antiplatelet agents. Its prevalence, as well as the conditions associated with it, is unknown in our country. OBJECTIVE: To determine the prevalence of clopidogrel resistance, as well as variables associated with it. METHODS: Patients admitted for elective angioplasty in chronic use of ASA and clopidogrel between January 2007 and January 2010 were studied. One hour after the procedure, platelet aggregation was measured using optical aggregometry with adenosine diphosphate 5 mmoles / l as agonist. At that moment, in a cross-sectional cohort, we determined the prevalence of clopidogrel resistance, defined as the value of platelet aggregation > 43% and a logistic regression model to the variables associated with it. RESULTS: A total of 205 patients were analyzed (66.4 ± 11 years, 61.5% males). The prevalence of clopidogrel resistance was 38.5% (95% CI: 31.9 - 45.2%). Blood glucose (OR = 1.014; 95%CI: 1.004 - 1.023), previous myocardial infarction (OR = 2.320; 95%CI: 1.1103 - 4.892) and therapeutic response to ASA (OR = 1.057; 95%CI: 1.017 - 1.099) were the variables independently associated with clopidogrel resistance. CONCLUSION: The prevalence of clopidogrel resistance was high. Glycemia, acute myocardial infarction and response to ASA were variables associated with it. A better understanding of this phenomenon is necessary considering the new antiplatelet aggregant agents.

Antiplaquetários nas síndromes coronarianas agudas: revisão / Antiplatelet drugs for treating acute coronary syndromes: A review

As síndromes coronarianas agudas sem supradesnivelamento do segmento ST são causadas, na maioria das vezes, por instabilização ou ruptura da placa de ateroma, com consequente formação de trombo não oclusivo. A escolha adequada de antiplaquetários é fundamental no tratamento, com redução dos eventos isquêmicos e da mortalidade. O objetivo deste artigo é a revisão crítica atualizada dos principais agentes antiplaquetários disponíveis para uso no Brasil, os mecanismos de ação de cada droga, bem como suas indicações e contraindicações em pacientes com síndrome coronariana aguda sem supradesnivelamento do segmento ST. A aspirina, isoladamente, é capaz de reduzir eventos de forma significativa. Sua associação com derivados tienopiridínicos, principalmente com o clopidogrel, acarretou sinergismo de ação com importante redução de eventos adversos. Novas drogas surgiram, gerando redução de recorrência de infarto e aumento nas taxas de sangramento, tornando mais complexa a escolha de antiplaquetários. O prasugrel, na sala de hemodinâmica, é opção basicamente nos pacientes que não receberam clopidogrel e que se submetem à angioplastia precoce, com baixo risco de sangramento avaliado por escores. O ticagrelor é uma opção ao clopidogrel para pacientes submetidos a tratamento invasivo, com possível benefício adicional na mortalidade. A escolha de antiplaquetários deve ser individualizada, conforme as circunstâncias definidas no texto, conforme o perfil de risco hemorrágicoe também conforme o perfil de risco de morte ou infarto do paciente.

Acute coronary syndromes without ST segment elevation are usually caused by destabilization or rupture of the atheroma plaque and the subsequent formation of non-occlusive thrombus. The right choice of antiplatelet drugs is crucial for treatment and to reduce both ischemicevents and mortality. This paper provides an updated critical review of the main antiplatelet drugs available in Brazil, describing the mechanisms of action, indications and contraindications of each drug for patients with acute coronary syndrome without ST segment elevation.Aspirin alone is capable of reducing events significantly. Its association with thienopyridine derivatives, especially with clopidogrel leads to synergisms and meaningful reduction of adverse events. Choosing the most adequate antiplatelet drug has become increasingly difficultas new drugs have been developed, which have reduced infarction recurrence but increased bleeding rates. Prasugrel is basically an option for patients that have not been treated with clopidogrel and undergo angioplasty in early stages, with low risks of bleeding as assessedthrough scores. Ticagrelor is an alternative to clopidogrel for patients that have undergone invasive treatment. The choice of antiplatelet drugs should be individualized for each patient, according to circumstances herein described, and according to patients? death and bleeding risk rankings.

A importância da criação de rede de cuidado para o tratamento do IAM com supra de ST e a experiência da Unidade Coronariana do Hospital das Clínicas / UFMG / The importance of creating a health care network to treat myocardial infarction with ST segment elevation and the experience of the Coronary Unit of UFMG University Hospital

O infarto com supradesnivelamento do segmento ST (IAMCSST) é uma importante causa de morbimortalidade no Brasil. O tratamento ideal para o IAMCSST depende principalmente do diagnóstico precoce e da rápida seleção de estratégia de reperfusão apropriada. A angioplastia coronária percutânea (ICP) primária é a estratégia de escolha em hospitais com serviço de hemodinâmica. Em hospitais sem esse serviço, duas estratégias de reperfusão são possíveis: transferência para ICP primária ou terapia com trombolíticos. A ICP primária apresenta melhores resultados, com redução de eventos cardiovasculares, entretanto, essa vantagem pode ser perdida, dependendo do tempo de atraso para transferência. A criação de rede de cuidado para pacientes com IAMCSST é um desafio para nosso município e pretende possibilitar o acesso à terapia de reperfusão em tempo adequado, levando em consideração as condições clínicas do paciente e do sistema de saúde em que ele é atendido.

Myocardial infarction with ST segment elevation is one of the major causes of morbimortality in Brazil. The ideal treatment for the disease depends mostly on early diagnosis and choice of adequate reperfusion strategy. Primary percutaneous coronary angioplasty (PCI) is a strategywidely adopted in hospitals that provide cardiac services, whereas hospitals without such services usually adopt either transfer for PCI or therapy with thrombolytic drugs. Primary PCI usually provides better results, reducing cardiovascular events, but this may not be effective in the event of significant transference delay. The creation of a health care network for patients with the disease is a challenge in our Municipality that can provide access to reperfusion therapy as soon as possible considering both patients? clinical conditions and health insurance.

Riscos e benefícios clínicos das terapias antiplaquetárias, anticoagulantes e trombolíticas nas síndromes coronárias agudas: revisão / Risks and clinical benefits of antiplatelet, anticoagulants and thrombolytic therapy in acute coronary syndromes: review

As síndromes coronarianas são responsáveis por elevado número de hospitalizações, associadas a importante morbimortalidade nos dias atuais. Têm sido amplamente testadas, em sua abordagem terapêutica, várias drogas que interferem diretamente no processo de aterotrombose (trombolíticos, antiagregantes plaquetários e anticoagulantes). As várias associações dessas drogas em pacientes com infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST têm sido indicadas por váriosconsensos recentes, apesar de que os estudos em que se baseiam são incompletos, sem evidências dos seus riscos. A associação dessas drogas, apesar do benefício clínico na redução de eventos adversos, parece aumentar significativamente os riscos de eventoshemorrágicos. O objetivo dessa revisão é discorrer sobre as recomendações de uso da terapêutica antiagregante plaquetária, anticoagulante e trombolítica nas síndromes coronárias agudas, à luz dos estudos e consensos mais relevantes sobre cada uma delas,e avaliar o risco e o benefício do seu uso isolado ou associado.

Coronary syndromes are responsible for high numbers of hospitalizations associated with significant morbidity and mortality today. Various drugs that interfere directly in the process of atherothrombosis (thrombolytics, anticoagulants and antiplatelet) have been widely tested in their therapeutic approach. The various combinations of these drugs in patients with acute myocardial infarction with ST-segment elevation have been indicated by several recent consensuses, although the studies in which they are based are incomplete, without evidence of their risks. The combination of these drugs, although their clinical benefit in reducing adverse events, appears to significantly increase the risk of bleeding events. The objective of this review is to discuss the recommendations for the use of antiagregant platelet, anticoagulant and thrombolytic therapy in acute coronary syndromes in the light of most relevant studies and consensus on each of them, and assess the risk and benefits of its use alone or in combination.

Influência de drogas antiplaquetárias na reparação da doença periodontal experimental em ratos / Influence of antiplatelet drugs in experimental periodontal healing in rats

O objetivo deste trabalho foi avaliar o efeito da administracão da aspirina (Asp), do clopidogrel (Clo) e da ticlopidina (Tic) sobre o processo de reparacão dos tecidos periodontais apos inducão experimental de periodontite em ratos. Primeiramente avaliou-se a acão destas drogas sobre a expressao das citocinas pro-inflamatórias: TNF-α, IL-6 e TXA2 no tecido gengival de 25 ratos subdivididos em 5 grupos (n=5), 15 dias após a instalacão da ligadura ao redor do primeiro molar inferior. Para avaliacão do reparo dos tecidos periodontais, setenta e dois ratos (Rattus norvegicus albinus, Holtzman) foram distribuídos aleatoriamente em 6 grupos (n=12), sendo 1 controle e 5 submetidos a periodontite através da instalacão de ligadura bilateral na região de primeiro molar inferior. Após 15 dias, o grupo controle e um grupo com periodontite foram sacrificados. Para a inducão do reparo dos tecidos periodontais, as ligaduras dos animais dos outros 4 grupos foram removidas e os ratos foram tratados com solucão de NaCl 0.9%, Asp (30mg/kg), Clo (75 mg/kg) e Tic (300 mg/kg), diariamente, via gavagem. Após 15 dias de tratamento, os animais foram sacrificados, as hemi- mandibulas do lado direito removidas para análise histológica e as do lado esquerdo para avaliação macroscópica, microtomografia computadorizada e análise da expressão, atividade específica e co-localização das metaloproteinases de matriz (MMPs) -2 e -9 através de zimograma e zimografia in situ. Após a retirada da ligadura, houve reparação do osso alveolar e reparação do tecido gengival representado pela recomposição da arquitetura tecidual do epitélio e do tecido conjuntivo. O tratamento com Asp comprometeu a reparação óssea alveolar na face mesial e acelerou na área de furca, ao passo que não influenciou na recomposição da arquitetura do tecido epitelial e conjuntivo. O tratamento com Tic comprometeu o reparo do osso alveolar na face mesial e área de furca, assim como a reparação do tecido epiteal gengival. O Clo não influenciou na evolução da reparação tecidual. Os parâmetros estereométricos avaliados mostraram que a qualidade do tecido ósseo neoformado não sofreu alterações quando os ratos foram tratados com uma das drogas antiplaquetárias. No processo de reparo ocorreu diminuição da expressão das MMPs avaliadas, que não foi influenciada pelo tratamento com as drogas antiplaquetárias, assim como a co-localização manteve-se inalterada ente os grupos experimentais. Estes resultados sugerem que as drogas antiplaquetárias nas dosagens utilizadas abreviaram o processo inflamatório e aceleraram a reparação do tecido conjuntivo gengival. Entretanto, o tratamento com Tic induziu desorganização e desestruturação do epitélio gengival, assim como, semelhante à Asp retardou parte ou totalmente o reparo do tecido ósseo alveolar após indução de periodontite experimental, porém este retardo não provocou alterações na qualidade do tecido ósseo neoformado

The aim of this study was to evaluate the effect of administration of aspirin (Asp), clopidogrel (Clo) and ticlopidine (Tic) in the process of periodontal tissue repair after induction of experimental periodontitis in rats. First, we evaluated the action of these drugs on the expression of pro-inflammatory cytokines: TNF-α, IL-6 and TXA2 in the gingival tissue of 25 rats randomly distributed in five equal groups (n=5), 15 days after ligature placement around lower first molars. For periodontal tissue evaluation, seventy-two rats (Rattus norvegicus albinus, Holtzman) were randomly distributed in 6 equal groups (n=12). One control and 5 submitted to a ligature-induced periodontitis model in the region of lower first molar bilaterally. After 15 days, the control group and a group with periodontitis were sacrificed. To induce periodontal tissue repair, ligatures from the other 4 groups were removed and the rats treated with NaCl 0.9%, Asp (30 mg/kg), Clo (75 mg/kg) and Tic (300 mg/kg) daily by gavage. After 15 days of treatment, animals were killed, the right mandibles were removed for histological analysis and the left side to macroscopic, microtomography evaluation and expression, activity and colocalization of matrix metalloproteinases (MMPs) -2 and -9 by zymogram and in situ zymography. After removal of the ligature, there was repair of the alveolar bone and gingival tissue represented by the restoration of tissue architecture of the epithelium and connective tissue. Treatment with Asp undertook the repair of the mesial alveolar bone and accelerated the repair of furcation area, while not influenced the restoration of tissue architecture and epithelial tissue. Treatment with Tic undertook the repair of mesial alveolar bone and furcation the area, as well as the repair of gingival epithelial tissue. Clo did not influence the evolution of tissue repair. However, the stereometric parameters evaluated showed that the quality of newly formed bone tissue did not change when the animals were treated with an antiplatelet drug. In the process of repair, the expression of MMPs was decreased, and was not affected by treatment with antiplatelet drugs, co-localization remained unchanged between the experimental groups. These results suggest that antiplatelet drugs at the dosages used abbreviated the inflammatory process and accelerated the connective tissue repair. However, treatment with Tic induced disorganization and disintegration of gingival epithelial tissue and, as well as treatment with Asp delayed part or fully the repair of alveolar bone tissue after induction of experimental periodontitis, but this delay does not affected the quality of newly formed bone tissue